1.1 GIST 的定义GIST 是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞(Cajal cell)分化，大多数病例具有c-kit 或PDGFRA 活化突变。
1.2 对标本的要求手术和活检取得的组织标本必须及时固定。标本离体后应在30min 内送至病理科，采用足够的中性10% 福尔马林液(至少3 倍于送检标本的体积)完全浸泡固定。对于直径≥2cm 的肿瘤组织，必须每隔1cm 予以切开，以达到充分固定。固定时间应为12～48h，以保证后续的免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。手术医生负责留取新鲜组织送交至普外科组织标本库妥善冻存，以备日后基因检测之用。
1.3 诊断思路和标准(1)对于组织学形态上符合典型GIST 且CD117和DOG1弥漫阳性的病例，可以做出GIST 的诊断。(2)对于组织学形态考虑为GIST，但是CD117(+)、DOG1(－)或CD117(－)、DOG1(+)的病例，在排除其他类型肿瘤后可做出GIST 的诊断，必要时应进一步行分子病理学检测，以确定是否存在c-kit或PDGFRA 基因突变。经分子病理学检测也无c-kit或PDGFRA基因突变，建议请病理学专家讨论后做出最终诊断，且严密随访观察。(3)对于组织学形态符合典型GIST，但是CD117和DOG1均为阴性的病例，需要进行c-kit 基因和/或PDGFRA 基因的检测，如有c-kit基因或PDGFRA 基因突变，可诊断为GIST，如无c-kit基因或PDGFRA基因突变，需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在确实可以排除其他类型肿瘤(如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤病等)后，方可慎重做出野生型GIST 的诊断。
1.3.1 基因检测
有关基因的检测，推荐个体化分子实验室或病理科采用聚合酶链式反应(PCR)扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和一致性。存在以下情况时，应该进行基因学分析:(1)对疑难病例应进行c-kit 或PDGFRA 突变分析，以明确GIST 的诊断;(2)术前拟用分子靶向治疗者;(3)所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗;(4)原发可切除GIST 手术后，中-高度复发风险，拟行伊马替尼辅助治疗;(5)鉴别NF1 型GIST、完全性或不完全性Carney’s 三联征、家族性GIST 以及儿童GIST;(6)鉴别同时性和异时性多原发GIST;(7)继发性耐药需要重新检测。检测基因突变的位点，至少应包括c-kit 基因的第9、11、13 和17 号外显子以及PDGFRA 基因的第12 和18 号外显子。由于大多数GIST(65% ～ 85%)的基因突变发生在c-kit 基因第11 或9 号外显子，因此可以优先检测这两个外显子。对于继发耐药的病人，宜增加检测c-kit 基因的第14和18号外显子。
1.3.2 原发完全切除GIST的危险度评估对于局限性GIST 危险度的评估，应该包括原发肿瘤的部位、肿瘤大小、核分裂象以及是否发生破裂等。见表1。
2 外科治疗原则
2.1 活检原则估计手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器功能者，可以直接进行手术切除。近年的NCCN 指南已经明确，如果需要进行新辅助治疗，可以行活检。需注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性，应该慎重。
2.1.1 手术前活检(1)对于大多数可完整切除的GIST，术前不推荐进行常规活检或穿刺;(2)需要联合多脏器切除者，或术后可能明显影响相关脏器功能者，术前可考虑行活检以明确病理诊断，且有助于决定是否直接手术，还是术前先用药物治疗;(3)对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变拟采用术前药物治疗者，应先进行活检;(4)初发且疑似GIST 者，术前如需明确性质(如排除淋巴瘤)，由于造成腔内种植的概率甚小，推荐首选超声内镜引导下穿刺活检;(5)对于直肠和盆腔肿物，如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检。
2.1.2 空芯针穿刺(CNB)活检组织检查在超声或CT引导下，行CNB，与手术标本的免疫组化染色表达一致性可达90%以上，诊断准确性也达到90% 以上。
2.1.3 内窥镜活组织检查依靠内镜下活检常难以明确病理诊断，因为只有GIST 累及黏膜时才有可能取到肿瘤组织，且偶可导致肿瘤严重出血，需要慎行。可尝试内镜超声细针穿刺活检(EUS-FNA)。
2.1.4 术中冰冻活组织检查不推荐常规进行术中冰冻活检;除非手术中怀疑GIST 周围有淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤。
2.2 GIST 的手术适应证(1)局限性GIST，原则上可直接进行手术切除；不能切除的局限性GIST，或接近可切除，但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。(2)位于胃的最大径线≤2cm 的无症状拟诊GIST，应根据其超声内镜表现确定风险分级；不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。对于位于直肠的＜2cm的GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除。(3)对于复发或转移性GIST，分为以下几种情况，需区别对待:①未经分子靶向药物治疗，但估计能够完全切除且手术风险不大，可以考虑手术切除并联合药物治疗。②分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。③局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意，只有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的病人行手术切除；术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。④在分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。⑤姑息减瘤手术只限于病人能够耐受手术并预计手术能改善病人生活质量的情况。(4)急诊手术适应证:在GIST 引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。
2.3 GIST 的手术原则
2.3.1 手术原则(1)手术目标是尽量争取R0切除。如果初次手术仅为R1切除，预计再次手术难度低且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的病人，可以考虑二次手术。在完整切除肿瘤的同时，应避免肿瘤破裂和术中播散。GIST 很少发生淋巴结转移，除非有明确的淋巴结转移迹象，一般情况下不必行常规清扫。(2)肿瘤破溃出血。原因之一为较少发生的自发性出血，另外原因是手术中触摸肿瘤不当，造成破溃出血，因此术中探查要细心轻柔。(3)术后切缘阳性。目前国内、外学者倾向于进行分子靶向药物治疗。
2.3.2 腹腔镜手术有经验的外科医生，可以根据肿瘤部位和大小考虑进行腹腔镜切除。术中必须使用“取物袋”，特别注意避免肿瘤破裂播散。
2.3.3 胃肠外GIST手术外科手术仍为首选的治疗方式，手术治疗的彻底性与预后密切相关，推荐行病灶的整块完整切除。在部分病人中，肿瘤常与周围组织广泛粘连或播散，有时也可采用活检术或姑息性手术，以达到明确诊断或减瘤从而缓解症状的目的。
2.4 GIST 内镜下治疗原则由于多数GIST 起源于固有肌层，生长方式多种多样，瘤体与周围肌层组织界限并不十分清晰，内镜下不易根治性切除，且操作并发症的发生率高(主要为出血、穿孔、瘤细胞种植等)，目前尚缺乏内镜下切除GIST的中长期安全性的对比研究，故不作为常规推荐，可以经协作组讨论后谨慎实施。
3 分子靶向药物治疗原则
3.1 GIST 术前治疗
3.1.1 术前治疗的意义术前进行分子靶向药物治疗的意义在于减小肿瘤体积，降低临床分期；缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会；对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要脏器的结构和功能；对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的病人，可以减少医源性播散的可能性。
3.1.2 术前治疗的适应证(1)术前估计难以达到R0 切除;(2)肿瘤体积巨大(＞10cm)，术中易出血、破裂，可能造成医源性播散;(3)特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等)， 手术易损害重要脏器的功能;(4)虽然肿瘤可以切除，但是估计手术风险较大，术后复发率、死亡率均较高;(5)估计需要实施多脏器联合切除手术。
3.1.3 术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择在分子靶向药物的治疗期间，应定期(每2～3个月)评估治疗的效果，推荐使用Choi标准或参考RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)1.1 版标准。对于术前治疗时间，一般认为给予伊马替尼术前治疗至6 个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。术前治疗时，推荐先进行基因检测并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量。对于肿瘤进展的病人，应综合评估病情，尚可手术者(有可能完整切除病灶)，应及时停用药物和及早手术干预；不能实施手术者，可以按照复发/转移病人采用二线治疗。
3.1.4 术前停药时间及术后治疗时间建议术前1 周起停用分子靶向药物，待病人基本情况达到要求，可考虑进行手术。术后，原则上病人胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗时，应尽快进行药物治疗。对于R0切除者，手术后药物维持时间可以参考辅助治疗的标准，以药物治疗前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间；对于姑息性切除或转移、复发病人(无论是否达到R0 切除)，术后分子靶向药物治疗与复发/转移未手术的GIST 病人相似。
3.2 GIST 术后辅助治疗
3.2.1 辅助治疗适应证目前推荐具有中高危复发风险的病人作为辅助治疗的适应人群。对于不同基因突变类型病人，辅助治疗的获益存在差异，c-kit 外显子11 突变与PDGFRA 非D842V 突变病人辅助治疗可以获益；同时，c-kit 外显子9 突变与野生型GIST 能否从辅助治疗中获益有待进一步研究；而PDGFRA D842V 突变GIST 病人未能从辅助治疗中获益。
3.2.2 辅助治疗剂量和时限推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d。治疗时限：对于中危病人， 应至少给予伊马替尼辅助治疗1 年；高危病人，辅助治疗时间至少3 年；发生肿瘤破裂病人，应考虑延长辅助治疗时间。
3.3 转移复发/不可切除GIST 的治疗
3.3.1 伊马替尼一线治疗伊马替尼是复发转移/不可切除GIST 的一线治疗药物，一般主张初始推荐剂量为400mg/d；而c-kit 外显子9突变病人，初始治疗可以给予伊马替尼600mg/d。如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。。
3.3.2 伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展，首先确认病人是否严格遵从了医嘱，即在正确的剂量下坚持服药；在排除病人依从性因素后，应该按照以下原则处理。
3.3.2.1局限性进展表现为伊马替尼治疗期间部分病灶出现进展，而其他病灶仍然稳定甚至部分缓解。局限性进展的GIST，在手术可以完整切除局限进展病灶的情况下，建议实施手术治疗，术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗，也可选择舒尼替尼治疗；如未能获得完整切除时，后续治疗应遵从GIST 广泛性进展的处理原则；GIST 广泛进展时，不建议采取手术。对于部分无法实施手术的GIST 肝转移病人，动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为姑息治疗方式；而不宜接受局部治疗的局灶性进展者，可以增加伊马替尼剂量或者给予舒尼替尼治疗。
3.3.2.2 广泛性进展对于接受标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者，建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗。对于伊马替尼增加剂量，考虑到耐受性问题，推荐增量为600mg/d。如应用舒尼替尼治疗， 37.5mg/d 连续服用与50mg /d(4/2)方案均可作为选择。尽管缺乏随机对照研究，但是舒尼替尼37.5mg /d 或许能够获得更好的疗效和耐受性。
3.3.2.3 伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的治疗伊马替尼与舒尼替尼治疗后均进展的GIST病人，建议参加新药临床研究，或者考虑给予之前治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗。瑞戈非尼(regorafenib)用于治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的GIST，经国际多中心Ⅲ期临床研究证实具有进一步的抗瘤活性，可以改善无进展生存期，因此作为三线治疗药物已经获得美国FDA 的批准。
3.3.2.4 c-kit /PDGFRA 基因突变与分子靶向治疗疗效的相关性一般认为c-kit /PDGFRA 的突变类型可以预测伊马替尼的疗效，其中c-kit 外显子11 突变者的疗效最佳；而PDGFRA D842V 和D846V 突变可能对伊马替尼和舒尼替尼治疗原发性耐药。舒尼替尼二线治疗原发c-kit 外显子9 突变和野生型GIST 病人的生存获益优于c-kit 外显子11 突变病人；治疗继发性c-kit 外显子13、14 突变病人的疗效优于继发c-kit 外显子17、18 突变。
3.3.2.5 血药浓度监测下列病人应该进行伊马替尼血药浓度检测：① 伊马替尼400mg 一线治疗进展的病人；② 药物不良反应较重的病人；③ 未遵从医嘱定期定量服药的病人。如GIST 病人的血浆伊马替尼浓度低于1100ng /ml，临床疗效降低，疾病很快进展。但本单位暂未开展此项检查。
3.3.2.6 药物疗效的判断(1)原发耐药与继发耐药的定义。原发耐药的定义为接受伊马替尼一线治疗6 个月之内发生肿瘤进展。继发耐药的定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展。(2)改良的Choi 疗效评估标准（表2）。建议对于治疗早期肿瘤体积缩小不明显甚或增大者，应补充测量CT 的Hu 值，参照Choi 标准进行评价。(3)CT 扫描和测量规范。CT 扫描范围应包括整个腹、盆腔区域；层厚≤5mm；轴位图像测量肿瘤最大径线；增强静脉期，于肿瘤最大层面采用曲线边缘描记法获得肿瘤整体CT 值(Hu)；有条件下，应报告病灶的平均CT 值。(4)PET-CT 的应用。PET-CT 扫描是目前诊断GIST 和评估分子靶向药物治疗疗效最为敏感的手段，如病人经济条件允许，可以选用。
